Năm 1512, Lê Hy, Trịnh Hưng và Lê Minh Triệt tạo phản ở Nghệ An. Tương Dực sai bọn Khang quận công Trần Nghi và Đông các hiệu thư Trần Dực đi đánh. Vào đến địa phận Nghệ An, bọn Nghi đằng trước, đằng sau đều bị giặc đánh. Quan quân vượt xa biển, bị sóng gió đánh vỡ thuyền, toàn quân bị chết đuối. Nghi và Dực cũng chết chìm ngoài biển. Bọn Hy, Hưng tiến sát đến Lôi Dương. Trịnh Duy Sản thống lĩnh quân đội, chém đầu Lê Minh Triệt đưa về Kinh sư bêu ở phường Đông Tân; bắt sống được Hy và Hưng đóng cũi giải về Kinh sư rồi giết.

Năm 1515, Phùng Cương khởi nghĩa ở vùng núi Tam Đảo, Nguyên quận công Trịnh Duy Sản lại nhận lệnh đi đánh và dẹp được.

Các công thần họ Nguyễn và họ Trịnh đều có công lớn với triều đình, sinh ra ganh ghét nhau. Trịnh Duy Sản mâu thuẫn với Nguyễn Văn Lang. Sau khi Văn Lang chết rồi, ông càng tỏ ý kiêu căng, cậy thế trong triều hơn.